En el ábside se encuentra el retablo y el antiguo altar mayor. El retablo fue realizado por Serapio Sienra en 1877-1878 en madera de nogal y permaneció sin dorar hasta el año 1885, en que Juan Viñals lo decora dorando alguna de sus partes. Está compuesto por cuatro hornacinas, tres alineadas en la parte central dando primacía a la del medio que se encuentra un poco más alta y una que lo corona.
Las hornacinas centrales están flanqueadas por columnas de orden corintio con fuste estriado y todo el retablo está ornamentado con diferentes relieves en madera que hacen alusión a los Santos Patronos San Felipe y Santiago, y a elementos devocionales y sacros de la iglesia romana.
En las hornacinas se encuentran las imágenes de los patronos presididos en la hornacina central por la Inmaculada Concepción, una hermosa talla mandada traer de Italia por el Padre José Benito Lamas en 1854 y colocada en el lugar que ocupa actualmente en 1864. A sus constados están las imágenes de San Felipe y Santiago, traídas por don Teodoro Rissig en 1867, y en la hornacina superior se ve la imagen del ángel Custodio de la República que llegó en 1883 comprada en la casa A. Luffre de París. La imagen de la Santísima Virgen, sustituyo sin dudas a la que hoy se conoce bajo la advocación de Nuestra Señora de la Fundación, que es la más antigua que existe en el templo, junto con las de San Felipe y Santiago, imágenes de vestir que trajera a fines del Siglo XVIII Don Melchor de Viana, sustituidas luego por las que vemos actualmente.
El Retablo es coronado por un casquete al estilo renacentista. Los colores que lucen actualmente el retablo y las imágenes, les fue dado por Ignacio Puig cuando los restauró en 1953. El altar al que le hace fondo el retablo, fue también restaurado en ese tiempo y se inauguró junto con la restauración de este, ambos en abril de 1954. En él se encuentra una pieza de notable valor como lo es la custodia colonial de plata de más de un metro de alto. Es una de las joyas más valiosas en lo que respecta al patrimonio de la Catedral. En el antiguo presbiterio también se puede ver el carrillón de escala de campanas que se usó desde siempre en la solemne misa de la Vigilia Pascual.